Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer's disease

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Sims, R., van der Lee, S.J., Naj, A.C., Bellenguez, C., Badarinarayan, N., Jakobsdottir, J., Kunkle, B.W., Boland, A., Raybould, R., Bis, J.C., Martin, E.R., Grenier-Boley, B., Heilmann-Heimbach, S., Chouraki, V., Kuzma, A.B., Sleegers, K., Vronskaya, M., Ruiz, A., Graham, R.R., Olaso, R., Hoffmann, P., Grove, M.L., Vardarajan, B.N., Hiltunen, M., Nöthen, M.M., White, C.C., Hamilton-Nelson, K.L., Epelbaum, J., Maier, W., Choi, S.H., Beecham, G.W., Dulary, C., Herms, S., Smith, A.V., Funk, C.C., Derbois, C., Forstner, A.J., Ahmad, S., Li, H., Bacq, D., Harold, D., Satizabal, C.L., Valladares, O., Squassina, A., Thomas, R., Brody, J.A., Qu, L., Sánchez-Juan, P., Morgan, T., Wolters, F.J., Zhao, Y., Garcia, F.S., Denning, N., Fornage, M., Malamon, J., Naranjo, M.C.D., Majounie, E., Mosley, T.H., Dombroski, B., Wallon, D., Lupton, M.K., Dupuis, J., Whitehead, P., Fratiglioni, L., Medway, C., Jian, X., Mukherjee, S., Keller, L., Brown, K., Lin, H., Cantwell, L.B., Panza, F., McGuinness, B., Moreno-Grau, S., Burgess, J.D., Solfrizzi, V., Proitsi, P., Adams, H.H., Allen, M., Seripa, D., Pastor, P., Cupples, L.A., Price, N.D., Hannequin, D., Frank-García, A., Levy, D., Chakrabarty, P., Caffarra, P., Giegling, I., Beiser, A.S., Giedraitis, V., Hampel, H., Garcia, M.E., Wang, X., Lannfelt, L., Mecocci, P., Eiriksdottir, G., Crane, P.K., Pasquier, F., Boccardi, V., Henández, I., Barber, R.C., Scherer, M., Tarraga, L., Adams, P.M., Leber, M., Chen, Y., Albert, M.S., Riedel-Heller, S., Emilsson, V., Beekly, D., Braae, A., Schmidt, R., Blacker, D., Masullo, C., Schmidt, H., Doody, R.S., Spalletta, G., Jr, W.T.L., Fairchild, T.J., Bossù, P., Lopez, O.L., Frosch, M.P., Sacchinelli, E., Ghetti, B., Yang, Q., Huebinger, R.M., Jessen, F., Li, S., Kamboh, M.I., Morris, J., Sotolongo-Grau, O., Katz, M.J., Corcoran, C., Dunstan, M., Braddel, A., Thomas, C., Meggy, A., Marshall, R., Gerrish, A., Chapman, J., Aguilar, M., Taylor, S., Hill, M., Fairén, M.D., Hodges, A., Vellas, B., Soininen, H., Kloszewska, I., Daniilidou, M., Uphill, J., Patel, Y., Hughes, J.T., Lord, J., Turton, J., Hartmann, A.M., Cecchetti, R., Fenoglio, C., Serpente, M., Arcaro, M., Caltagirone, C., Orfei, M.D., Ciaramella, A., Pichler, S., Mayhaus, M., Gu, W., Lleó, A., Fortea, J., Blesa, R., Barber, I.S., Brookes, K. ORCID: 0000-0003-2427-2513, Cupidi, C., Maletta, R.G., Carrell, D., Sorbi, S., Moebus, S., Urbano, M., Pilotto, A., Kornhuber, J., Bosco, P., Todd, S., Craig, D., Johnston, J., Gill, M., Lawlor, B., Lynch, A., Fox, N.C., Hardy, J., Albin, R.L., Apostolova, L.G., Arnold, S.E., Asthana, S., Atwood, C.S., Baldwin, C.T., Barnes, L.L., Barral, S., Beach, T.G., Becker, J.T., Bigio, E.H., Bird, T.D., Boeve, B.F., Bowen, J.D., Boxer, A., Burke, J.R., Burns, J.M., Buxbaum, J.D., Cairns, N.J., Cao, C., Carlson, C.S., Carlsson, C.M., Carney, R.M., Carrasquillo, M.M., Carroll, S.L., Diaz, C.C., Chui, H.C., Clark, D.G., Cribbs, D.H., Crocco, E.A., DeCarli, C., Dick, M., Duara, R., Evans, D.A., Faber, K.M., Fallon, K.B., Fardo, D.W., Farlow, M.R., Ferris, S., Foroud, T.M., Galasko, D.R., Gearing, M., Geschwind, D.H., Gilbert, J.R., Graff-Radford, N.R., Green, R.C., Growdon, J.H., Hamilton, R.L., Harrell, L.E., Honig, L.S., Huentelman, M.J., Hulette, C.M., Hyman, B.T., Jarvik, G.P., Abner, E., Jin, L.W., Jun, G., Karydas, A., Kaye, J.A., Kim, R., Kowall, N.W., Kramer, J.H., LaFerla, F.M., Lah, J.J., Leverenz, J.B., Levey, A.I., Li, G., Lieberman, A.P., Lunetta, K.L., Lyketsos, C.G., Marson, D.C., Martiniuk, F., Mash, D.C., Masliah, E., McCormick, W.C., McCurry, S.M., McDavid, A.N., McKee, A.C., Mesulam, M., Miller, B.L., Miller, C.A., Miller, J.W., Morris, J.C., Murrell, J.R., Myers, A.J., O'Bryant, S., Olichney, J.M., Pankratz, V.S., Parisi, J.E., Paulson, H.L., Perry, W., Peskind, E., Pierce, A., Poon, W.W., Potter, H., Quinn, J.F., Raj, A., Raskind, M., Reisberg, B., Reitz, C., Ringman, J.M., Roberson, E.D., Rogaeva, E., Rosen, H.J., Rosenberg, R.N., Sager, M.A., Saykin, A.J., Schneider, J.A., Schneider, L.S., Seeley, W.W., Smith, A.G., Sonnen, J.A., Spina, S., Stern, R.A., Swerdlow, R.H., Tanzi, R.E., Thornton-Wells, T.A., Trojanowski, J.Q., Troncoso, J.C., Van Deerlin, V.M., Van Eldik, L.J., Vinters, H.V., Vonsattel, J.P., Weintraub, S., Welsh-Bohmer, K.A., Wilhelmsen, K.C., Williamson, J., Wingo, T.S., Woltjer, R.L., Wright, C.B., Yu, C.E., Yu, L., Garzia, F., Golamaully, F., Septier, G., Engelborghs, S., Vandenberghe, R., De Deyn, P.P., Fernadez, C.M., Benito, Y.A., Thonberg, H., Forsell, C., Lilius, L., Kinhult-Stählbom, A., Kilander, L., Brundin, R.M., Concari, L., Helisalmi, S., Koivisto, A.M., Haapasalo, A., Dermecourt, V., Fievet, N., Hanon, O., Dufouil, C., Brice, A., Ritchie, K., Dubois, B., Himali, J.J., Keene, C.D., Tschanz, J.A., Fitzpatrick, A.L., Kukull, W.A., Norton, M., Aspelund, T., Larson, E.B., Munger, R., Rotter, J.I., Lipton, R.B., Bullido, M.J., Hofman, A., Montine, T.J., Coto, E., Boerwinkle, E., Petersen, R.C., Alvarez, V., Rivadeneira, F., Reiman, E.M., Gallo, M., O'Donnell, C.J., Reisch, J.S., Bruni, A.C., Royall, D.R., Dichgans, M., Sano, M., Galimberti, D., St George-Hyslop, P., Scarpini, E., Tsuang, D.W., Mancuso, M., Bonuccelli, U., Winslow, A.R., Daniele, A., Wu, C.K., Peters, O., Nacmias, B., Riemenschneider, M., Heun, R., Brayne, C., Rubinsztein, D.C., Bras, J., Guerreiro, R., Al-Chalabi, A., Shaw, C.E., Collinge, J., Mann, D., Tsolaki, M., Clarimón, J., Sussams, R., Lovestone, S., O'Donovan, M.C., Owen, M.J., Behrens, T.W., Mead, S., Goate, A.M., Uitterlinden, A.G., Holmes, C., Cruchaga, C., Ingelsson, M., Bennett, D.A., Powell, J., Golde, T.E., Graff, C., De Jager, P.L., Morgan, K., Ertekin-Taner, N., Combarros, O., Psaty, B.M., Passmore, P., Younkin, S.G., Berr, C., Gudnason, V., Rujescu, D., Dickson, D.W., Dartigues, J.F., DeStefano, A.L., Ortega-Cubero, S., Hakonarson, H., Campion, D., Boada, M., Kauwe, J.K., Farrer, L.A., Van Broeckhoven, C., Ikram, M.A., Jones, L., Haines, J.L., Tzourio, C., Launer, L.J., Escott-Price, V., Mayeux, R., Deleuze, J.F., Amin, N., Holmans, P.A., Pericak-Vance, M.A., Amouyel, P., van Duijn, C.M., Ramirez, A., Wang, L.S., Lambert, J.C., Seshadri, S., Williams, J. and Schellenberg, G.D., 2017. Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer's disease. Nature Genetics, 49 (9), pp. 1373-1384. ISSN 1061-4036

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Official URL: http://doi.org/10.1038/ng.3916

Abstract

We identified rare coding variants associated with Alzheimer's disease in a three-stage case–control study of 85,133 subjects. In stage 1, we genotyped 34,174 samples using a whole-exome microarray. In stage 2, we tested associated variants (P < 1 × 10−4) in 35,962 independent samples using de novo genotyping and imputed genotypes. In stage 3, we used an additional 14,997 samples to test the most significant stage 2 associations (P < 5 × 10−8) using imputed genotypes. We observed three new genome-wide significant nonsynonymous variants associated with Alzheimer's disease: a protective variant in PLCG2 (rs72824905: p.Pro522Arg, P = 5.38 × 10−10, odds ratio (OR) = 0.68, minor allele frequency (MAF)cases = 0.0059, MAFcontrols = 0.0093), a risk variant in ABI3 (rs616338: p.Ser209Phe, P = 4.56 × 10−10, OR = 1.43, MAFcases = 0.011, MAFcontrols = 0.008), and a new genome-wide significant variant in TREM2 (rs143332484: p.Arg62His, P = 1.55 × 10−14, OR = 1.67, MAFcases = 0.0143, MAFcontrols = 0.0089), a known susceptibility gene for Alzheimer's disease. These protein-altering changes are in genes highly expressed in microglia and highlight an immune-related protein–protein interaction network enriched for previously identified risk genes in Alzheimer's disease. These genetic findings provide additional evidence that the microglia-mediated innate immune response contributes directly to the development of Alzheimer's disease.

Item Type:

Journal article

Alternative Title:

Rare coding variation in PLCG2, ABI3 and TREM2 associate with Alzheimer's disease [running title]

Publication Title:

Nature Genetics

Creators:

Sims, R., van der Lee, S.J., Naj, A.C., Bellenguez, C., Badarinarayan, N., Jakobsdottir, J., Kunkle, B.W., Boland, A., Raybould, R., Bis, J.C., Martin, E.R., Grenier-Boley, B., Heilmann-Heimbach, S., Chouraki, V., Kuzma, A.B., Sleegers, K., Vronskaya, M., Ruiz, A., Graham, R.R., Olaso, R., Hoffmann, P., Grove, M.L., Vardarajan, B.N., Hiltunen, M., Nöthen, M.M., White, C.C., Hamilton-Nelson, K.L., Epelbaum, J., Maier, W., Choi, S.H., Beecham, G.W., Dulary, C., Herms, S., Smith, A.V., Funk, C.C., Derbois, C., Forstner, A.J., Ahmad, S., Li, H., Bacq, D., Harold, D., Satizabal, C.L., Valladares, O., Squassina, A., Thomas, R., Brody, J.A., Qu, L., Sánchez-Juan, P., Morgan, T., Wolters, F.J., Zhao, Y., Garcia, F.S., Denning, N., Fornage, M., Malamon, J., Naranjo, M.C.D., Majounie, E., Mosley, T.H., Dombroski, B., Wallon, D., Lupton, M.K., Dupuis, J., Whitehead, P., Fratiglioni, L., Medway, C., Jian, X., Mukherjee, S., Keller, L., Brown, K., Lin, H., Cantwell, L.B., Panza, F., McGuinness, B., Moreno-Grau, S., Burgess, J.D., Solfrizzi, V., Proitsi, P., Adams, H.H., Allen, M., Seripa, D., Pastor, P., Cupples, L.A., Price, N.D., Hannequin, D., Frank-García, A., Levy, D., Chakrabarty, P., Caffarra, P., Giegling, I., Beiser, A.S., Giedraitis, V., Hampel, H., Garcia, M.E., Wang, X., Lannfelt, L., Mecocci, P., Eiriksdottir, G., Crane, P.K., Pasquier, F., Boccardi, V., Henández, I., Barber, R.C., Scherer, M., Tarraga, L., Adams, P.M., Leber, M., Chen, Y., Albert, M.S., Riedel-Heller, S., Emilsson, V., Beekly, D., Braae, A., Schmidt, R., Blacker, D., Masullo, C., Schmidt, H., Doody, R.S., Spalletta, G., Jr, W.T.L., Fairchild, T.J., Bossù, P., Lopez, O.L., Frosch, M.P., Sacchinelli, E., Ghetti, B., Yang, Q., Huebinger, R.M., Jessen, F., Li, S., Kamboh, M.I., Morris, J., Sotolongo-Grau, O., Katz, M.J., Corcoran, C., Dunstan, M., Braddel, A., Thomas, C., Meggy, A., Marshall, R., Gerrish, A., Chapman, J., Aguilar, M., Taylor, S., Hill, M., Fairén, M.D., Hodges, A., Vellas, B., Soininen, H., Kloszewska, I., Daniilidou, M., Uphill, J., Patel, Y., Hughes, J.T., Lord, J., Turton, J., Hartmann, A.M., Cecchetti, R., Fenoglio, C., Serpente, M., Arcaro, M., Caltagirone, C., Orfei, M.D., Ciaramella, A., Pichler, S., Mayhaus, M., Gu, W., Lleó, A., Fortea, J., Blesa, R., Barber, I.S., Brookes, K., Cupidi, C., Maletta, R.G., Carrell, D., Sorbi, S., Moebus, S., Urbano, M., Pilotto, A., Kornhuber, J., Bosco, P., Todd, S., Craig, D., Johnston, J., Gill, M., Lawlor, B., Lynch, A., Fox, N.C., Hardy, J., Albin, R.L., Apostolova, L.G., Arnold, S.E., Asthana, S., Atwood, C.S., Baldwin, C.T., Barnes, L.L., Barral, S., Beach, T.G., Becker, J.T., Bigio, E.H., Bird, T.D., Boeve, B.F., Bowen, J.D., Boxer, A., Burke, J.R., Burns, J.M., Buxbaum, J.D., Cairns, N.J., Cao, C., Carlson, C.S., Carlsson, C.M., Carney, R.M., Carrasquillo, M.M., Carroll, S.L., Diaz, C.C., Chui, H.C., Clark, D.G., Cribbs, D.H., Crocco, E.A., DeCarli, C., Dick, M., Duara, R., Evans, D.A., Faber, K.M., Fallon, K.B., 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Publisher:

Nature Publishing Group

Date:

2017

Volume:

Number:

ISSN:

1061-4036

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